Hypointense laesies (‘Black holes’) op T1-gewogen SE MR beelden in M.S., promotie M.A.A. van Walderveen
Hypointense laesies (‘Black holes’) op T1-gewogen SE MR beelden in multipele sclerosis
Proefschrift van Mevr. M.A.A. van Walderveen
 |
 |
fig 1a en 1b : Axiale T2 SE MRI (a) van een secundair progressieve MS patiënt toont multipele laesies in cerebro, karakteristiek gelokaliseerd rondom de ventrikels. De overeenkomende T1 SE MRI (b) toont dat een deel van de T2 laesies hypointens zijn, de zgn. ‘black holes’.
Het doel van dit proefschrift was om het klinische en histopathologische substraat van hypointense T1 laesies te onderzoeken, in vergelijking met T2 laesies, en de mogelijke bruikbaarheid van hypointense laesies als MR parameter voor klinische invaliditeit te onderzoeken.
Klinische studies
Een cohort van 48 MS patiënten werd met een follow-up periode van 2 jaar klinisch en met T2 gewogen MR beelden geëvalueerd. In een subgroep van 19 patiënten werden eveneens T1 gewogen MR beelden vervaardigd op beide tijdstippen. De toename van afwijkingen op de T2 gewogen MR beelden correleerde positief, maar niet significant met de toename in invaliditeit, gescoord met de Expanded Disability Status Scale (EDSS) score. In de subgroep van 19 MS patiënten werd echter een sterke correlatie gevonden tussen de toename in hypointense T1 laesies en de toename in EDSS. Uitbreiding van deze patiënten populatie naar een cohort van 46 MS patiënten, welke allen met T2 en T1 gewogen MR beelden werden geëvalueerd en met een langere follow-up periode (ca 40 maanden), toonde opnieuw een sterke correlatie tussen de toename in hypointense laesies en de toename in EDSS, echter alleen voor patiënten die in de progressieve fase van de ziekte waren gekomen. Bij patiënten die in de vroege - relapsing remitting- fase van hun ziekte verkeerden was deze correlatie niet aanwezig, suggererend dat het optreden van hypointense laesies in MS patiënten mogelijk het gevolg kan zijn van uitputting van herstelmechanismen in het hersenweefsel.
Histopathologische studies
Postmortem MR imaging van de hersenen biedt de mogelijkheid om MR beeld karakteristieken direct te vergelijken met de histopathologische karakteristieken. In 2 postmortem studies, respectievelijk 5 en 17 MS patiënten betreffend, werden op deze manier 152 MS laesies bestudeerd. Beide studies toonden dat – in vergelijking met laesies die niet hypointens zijn op T1 gewogen MR beelden – in hypointense laesies de axonen dichtheid verlaagd is (fig 2 a-c) en dat er een variabele mate van zgn. matrix destructie aanwezig is. Verder werd een sterke relatie gevonden tussen de mate van hypointensiteit op T1 gewogen MR beelden en afname in dichtheid van axonen. Daar deze histopathologische resultaten mogelijk beïnvloedt zijn door selectie van het hersenweefsel (de meeste patiënten waren in de eind fase van hun ziekte, wat mogelijk een selectie van chronische laesies veroorzaakt kan hebben) zijn deze resultaten met in vivo studies geverifieerd.
 |
 |
 |
fig 2a-c : Vergelijkende microscopie van (a) normal appearing white matter (NAWM), (b) een mild hypointense laesie en (c) een sterk hypointense laesie (axonen (Bodian) kleuring). In vergelijking met het aantal axonen in NAWM bedraagt het percentage overgebleven axonen 40% in de mild hypointense laesie en 0% in de sterk hypointense laesie.
In vivo studies
MR spectroscopie biedt de mogelijkheid om in vivo de chemische samenstelling van hersenweefsel te onderzoeken, waarbij specifieke hersenmetabolieten geïdentificeerd kunnen worden. Interessant is de hersenmetaboliet N acetyl aspartate (NAA). NAA komt uitsluitend voor in neuronen en hun uitlopers, dendrieten en axonen, de concentratie van NAA kan daarom gebruikt worden als maat voor axonale integriteit. T1 relaxatie tijden geven in vivo informatie over de structurele samenstelling van hersenweefsel. Verlenging van de T1 relaxatie tijd treedt o.a. op bij vergroting van de extracellulaire ruimte (b.v. bij oedeem of verlies van axonen).
In 4 vrijwilligers en in 14 MS patiënten werden MR spectroscopie en T1 relaxatie tijd metingen verricht. In de patiënten groep werden 26 laesies geselecteerd, welke een verschillende mate van hypointensiteit op T1 SE MRI toonden (variërend van isointense, mild tot sterk hypointense). De mate van hypointensiteit van MS laesies correleerde sterk met verlaging van de NAA concentratie, waarbij in hypointense laesies de NAA concentratie het laagst bleek te zijn. Interessant was hiernaast de bevinding dat in de normaal uitziende witte stof (normal appearing white matter (NAWM)) in MS patiënten de concentratie van NAA ook verlaagd was t.o.v. de normale witte stof (normal white matter (NWM)) in gezonde vrijwilligers (fig 3 a-e).
 |
 |
 |
 |
 |
fig 3a - e : Vergelijking van spectra van (a) normale witte stof, (b,c) NAWM en (d,e) een sterk hypointense laesie (PRESS techniek, TR 2500 msec, TE 135 msec, 128 acquisities). In vergelijking met het spectrum verkregen uit de normale witte stof toont het spectrum verkregen uit NAWM een verlaging van de hersenmetaboliet NAA. Een uitgesproken verlaging van de NAA piek is aanwezig in het spectra verkregen uit de sterk hypointense laesie. NAA = N acetyl aspartate; Cho = Choline-containing compounds; Cr = creatine en phosphocreatine.
Deze in vivo resultaten ondersteunen de histopathologische bevinding dat in hypointense T1 laesies axonale schade of verlies is opgetreden. Verder blijkt zelfs in NAWM axonale schade of verlies aanwezig te zijn, zonder dat dit begeleid wordt door signaalintensiteits veranderingen op T2 SE MRI. Hiernaast correleerde de afname in de NAA concentratie sterk met verlenging van de T1 relaxatie tijd, zowel in laesies als in NAWM, implicerend dat T1 relaxatie tijd metingen mogelijk gebruikt kunnen worden om weerseldestructie in vivo te monitoren.
Deze laatste hypothese werd in een 2e in vivo studie onderzocht, waarbij 36 MS patiënten en 10 gezonde vrijwilligers werden geanalyseerd. Met behulp van multi slice inversion recovery echoplanar imaging werden T1 relaxatie tijden gemeten in NWM (vrijwilligers), NAWM en MS laesies (met verschillende mate van hypointensiteit op T1 SE MRI). Hiernaast werden whole brain T1 histogrammen berekend, waarmee een indruk wordt verkregen van de distributie van T1 relaxatie tijden in de hersenen. Deze studie toonde opnieuw dat in de hersenen van MS patiënten de T1 relaxatie tijd verlengt, wat het meest uitgesproken is in hypointense laesies. De T1 histogrammen van MS patiënten verschilden van die van gezonde vrijwilligers (o.a. verschuiving naar hogere T1 waarden), met als meest opvallende bevinding dat dit verschil met name bepaald wordt door de verlenging van T1 waarden in de NAWM. Deze studie suggereert dat T1 histogram analyse van de hersenen van MS patiënten mogelijk gebruikt kan worden als globale MR parameter voor weefseldestructie, in aanvulling op hypointense T1 laesies als focale MR parameter voor weefseldestructie.
Ontwikkeling van hypointense laesies
De identificatie van factoren die de ontwikkeling van hypointense laesies beïnvloeden is van belang om zodoende het ontstaan van hypointense laesies (en dus ernstige weefselschade) te voorkómen. Aankleuring van laesies na toediening van gadolinium is de MR parameter voor de ontstekingsfase van MS, terwijl hypointense T1 laesies gebruikt kunnen worden als MR parameter voor axonale schade of verlies. In 2 studies werd de relatie tussen ontstekingsactiviteit en het ontstaan van axonale schade geëvalueerd. De eerste studie betrof een follow-up studie waarbij in 11 patiënten aankleurende laesies werden geselecteerd. Tijdens maandelijkse follow-up werden de signaal karakteristieken van deze laesies op precontrast T1 SE MRI geëvalueerd. Het bleek dat de meeste aankleurende laesies initieel hypointens worden op precontrast T1 SE MRI, maar dat tijdens follow-up een deel van deze ‘acute’ hypointense laesies weer isointens worden, wat waarschijnlijk weergeeft dat er weinig schade is opgetreden in het hersenweefsel (resorptie van oedeem en ontstekingscellen leidt tot normalisatie van het MR signaal). Echter, een deel van deze ‘acute’ hypointense laesies blijven hypointens tijdens de follow-up periode; indicerend dat zelfs in de vroege – ontstekings - fase van MS laesies verlies van axonen optreedt. In een 2e follow-up studie werd de relatie tussen de mate van ontstekingsactiviteit en toename van hypointense T1 laesies op de lange termijn geëvalueerd. 38 MS patiënten die in het verleden gescand waren met maandelijks postcontrast T1 en T2 gewogen beelden werden na een periode van 40 maanden nogmaals teruggevraagd en volgens een zelfde MR protocol gescand. De aankleurende laesies op de maandelijks scans werden geanalyseerd als maat voor de ontstekingsactiviteit en op de allereerste en de laatste scan werd het volume aan hypointense laesies gekwantificeerd Deze studie liet zien dat de mate van ontstekingsactiviteit correleert met de toename in hypointense laesies, maar slechts in beperkte mate, en dat het initiële volume aan hypointense laesies een sterke voorspeller is voor de toename van deze laesies. Deze resultaten geven aan dat er mogelijk een subgroep van MS patiënten is die blijkbaar geneigd is om destructieve laesies te ontwikkelen, hetgeen waarschijnlijk gerelateerd is aan – tot nu toe onbekende – genetische en pathologische factoren.
Conclusie
Hypointense laesies (‘black holes’) op T1 gewogen SE MRI representeren gebieden met axonale schade of verlies en kunnen gebruikt worden als MR parameter voor het monitoren van ziekte progressie in multipele sclerose patiënten.
Marianne van Walderveen, 2002
