Is er een rol voor longkankerscreening in Nederland?, Ieneke Hartmann
CT computed tomography
ELCAP Early Lung Cancer Action Program
LDCT low dose computed tomography
NELSON Nederlands-Leuvens Longkanker Screenings ONderzoek
NLST National Lung Screening Trial
PET positronemissietomografie
Longkanker is een frequent voorkomende maligniteit met een hoge mortaliteit en derhalve een belangrijk gezondheidsprobleem. Na het mammacarcinoom en coloncarcinoom neemt longcarcinoom de derde plaats in wat de meest voorkomende maligniteiten in Nederland betreft [1]. Per jaar gaat het om ongeveer 10.000 patiënten, ongeveer 85% met niet-kleincellige en 15% met kleincellige longkanker. Longcarcinoom staat echter op de eerste plaats wat kankergerelateerde mortaliteit bij mannen betreft, en in westerse landen zal het binnenkort ook de eerste plaats innemen bij vrouwen.
Op het moment van diagnose bevindt de ziekte zich bij de meerderheid van de patiënten (75%) in een zodanig stadium dat een in opzet curatieve therapie, nl. chirurgie, en/of chemoradiatie geen opties meer zijn. De algehele vijfjaarsoverleving bedraagt dientengevolge niet meer dan 15%. Wanneer de ziekte echter in een vroeg stadium ontdekt wordt (25%) en nog in opzet curabel is, neemt de vijfjaarsoverleving aanzienlijk toe tot 60-80%. In tegenstelling tot het niet-kleincellig longcarcinoom is bij het kleincellig longcarcinoom een in opzet curatieve behandeling zelden een optie op het moment van de diagnose, aangezien de ziekte in het algemeen al gedissimineerd is. Screening richt zich dan ook primair op de vroege detectie en behandeling van het niet-kleincellig longcarcinoom.
Of een ziekte geschikt is voor screening hangt af van een aantal factoren. Een belangrijke factor is of de ziekte beter te behandelen (c.q. te genezen) is in een vroeg stadium in vergelijking met een latere fase van de ziekte, en of er een zogenoemde latente fase van de ziekte bestaat. Ook moet screening kosteneffectief zijn, en de ziekte moet een belangrijk volksgezondheidsprobleem zijn. Daarnaast moet de test voor diagnose veilig, sensitief, relatief gemakkelijk uitvoerbaar en geaccepteerd zijn. Er moet een duidelijke winst zijn voor een (kleine) groep patiënten met de ziekte, die opweegt tegen de mogelijke nadelen van screening voor een groot aantal gezonde deelnemers. Centraal staat dat uiteindelijk de kankergerelateerde mortaliteit afneemt, en dat de screening kosteneffectief is.
Ruim dertig jaar geleden vonden al de eerste gerandomiseerde studies plaats naar screening voor longkanker met behulp van een thoraxfoto, al dan niet in combinatie met sputumcytologie [2,3]. Hoewel in deze studies in de screeninggroep de ziekte in een vroeger stadium werd gevonden en de overleving beter was, was er geen verschil in longkankergerelateerde mortaliteit tussen de screeninggroep en de controlegroep. Eén van de mogelijke verklaringen voor de betere overleving is dat er sprake was van een overdiagnosebias: bij screening worden longcarcinomen ontdekt die waarschijnlijk nooit tot het overlijden van de patiënt leiden, omdat ze langzaam groeien en concurreren met andere leeftijd- en rokengerelateerde risicofactoren voor overlijden. Deze hypothese wordt o.a. gesteund door de studies van Marcus en Manser [4,5].
Het voordeel van screenen met behulp van CT is dat kleinere tumoren dan met een thoraxfoto gevonden kunnen worden. In 1999 werd een studie in de Mayo Clinic verricht waarbij in een groep patiënten met een hoog risico (>50 jaar, ≥20 pack years) gescreend werden met (lagedosis) CT. Bij 51% van de patiënten werd op de eerste scan een niet-gecalcificeerde nodus gevonden [6].Jaarlijks kwamen daar circa 10% aan nieuwe nodi bij. Na vijf jaar had bijna driekwart van de deelnemers ten minste één niet-gecalcificeerde nodus. De meerderheid van deze nodi (>90%) was echter benigne. De in opzet vergelijkbare observationele Early Lung Cancer Action Program (ELCAP)-studie liet weliswaar bij 80% een vroeg stadium longkanker zien met CT-screening, maar ook hieruit kan niet geconcludeerd worden dat er daadwerkelijk een reductie in de longkankermortaliteit zal optreden [7]. Overigens liet deze studie bij aanvang een aanzienlijk lagere prevalentie aan nodi zien (23% van de gescreende patiënten had 1 tot 6 niet-gecalcificeerde nodi). De prevalentie en wellicht ook de incidentie hangen derhalve niet alleen af van de populatie waarin gescreend wordt, maar ook van omgevingsfactoren zoals het voorkomen van histoplasmose en coccidioïdomycose in het Midwesten van de Verenigde Staten.
Het scannen met steeds dunnere coupes heeft tot gevolg dat steeds kleinere longnodi gevonden worden. Aan een kant is dit gunstig: potentieel maligne afwijkingen worden eerder ontdekt. Er zullen echter ook meer laesies ontdekt worden. Hoewel het niet zeker is welke nodi maligne zullen zijn, blijkt in de meeste gevallen verdere diagnostiek van deze kleine nodi van <5 mm (die tijdens de baselinescreening worden ontdekt en die 60% van alle nodi uitmaken die tijdens een baselinescan worden ontdekt) niet nodig, omdat de kans dat deze nodi maligne zijn uitermate klein is (<1%). Anderzijds heeft de dunnere coupedikte een groot voordeel. Door gebruik te maken van steeds betere software waarmee volumemeting in plaats van een tweedimensionale meting kan plaatsvinden, wordt het mogelijk om groei betrouwbaarder vast te stellen in deze kleine laesies. Afhankelijk van de grootte en de mate van groei (de zogenaamde tumorverdubbelingstijd) dient verdere diagnostiek door middel van bronchoscopie, biopsie, PET of chirurgie plaats te vinden [3,8]. Uit de observationele studies blijkt tot dusver dat bij 20% van de deelnemers invasieve diagnostiek – met ten gevolge hiervan potentiële schade – wordt gedaan voor een uiteindelijk benigne laesie [9].
Een andere vraag is bij hoeveel procent van de deelnemers aan een longkankerscreeningonderzoek er zich longkanker zal ontwikkelen tussen de jaarlijkse screening-CT’s in, de zogenoemde intervalcarcinomen. Tot dusver blijkt dit percentage heel laag, in de orde van een paar procent [9].
Op dit moment is nog niet bekend of screening ook daadwerkelijk kosteneffectief is. Er zijn verschillende berekeningen met behulp van besliskundige modellen verricht [10,11]. Deze schattingen van de kosteneffectiviteit, die overigens zeer ver uiteen liggen, blijken door vele potentiële factoren beïnvloed te kunnen worden en zijn volledig gebaseerd op schattingen en aannames, en niet op basis van werkelijke gegevens.
De tot nu toe gepubliceerde data zijn alleen afkomstig van niet-gerandomiseerde, observationele studies [12,13].Deze studies tonen aan dat in 50-85% van de gevallen longkanker in het vroege stadium I of II wordt ontdekt, en dat deze vroege vormen van longkanker een tienjaarsoverleving hebben van 85%. Betekent dit nu dat deze patiënten inderdaad genezen zijn van hun longkanker? Het antwoord op deze vraag is helaas op basis van deze observationele studies niet te geven, omdat zij onderhevig zijn aan verschillende vormen van bias, zoals overdiagnosebias (detectie van longcarcinomen die geen klinische ziekte veroorzaken), length-time (detectie van longcarcinomen die extreem langzaam groeien en derhalve een lange latente periode kennen) en lead-time bias. Onder lead-time bias verstaat men het vervroegen van de diagnose door vroege opsporing zonder dat het moment van overlijden verandert. Hierdoor neemt de vijfjaarsoverleving schijnbaar toe. Voor screening met behulp van de thoraxfoto is de lead-time bias geschat op drie jaar, maar voor screening met een CT-scan kan dit best veel langer zijn, omdat de tumor nog eerder wordt opgespoord. Dit zou de opvallend hoge tienjaarsoverlevingscijfers voor LDCT-gedetecteerde tumoren kunnen verklaren. De enige manier om zoveel mogelijk bias te voorkomen is door middel van gerandomiseerd onderzoek met als eindpunt longkankerspecifieke mortaliteit in de screen- en de controlearm. Of LDCT-screening inderdaad tot een lagere longkankerspecifieke sterfte leidt en kosteneffectief is, is vooralsnog onbekend. Op dit moment lopen er twee grote internationale gerandomiseerde studies: de Amerikaanse NLST met 53.000 deelnemers, die inmiddels is afgerond, en de Belgisch-Nederlandse NELSON-trial met 20.000 deelnemers, die in 2009 zal zijn voltooid [2,3].Dat wil zeggen, de eerste resultaten zullen dan bekend worden: de langetermijnresultaten volgen veel later.
Het is daarom van groot belang dat deze gegevens bekend worden uit de lopende gerandomiseerde studies alvorens er een besluit wordt genomen over de invoering van longkanker screening in Nederland.
Conclusies
Longkanker is een frequent voorkomende maligniteit met een hoge mortaliteit en derhalve een belangrijk gezondheidsprobleem. Niet-gerandomiseerde, observationele screeningstudies tonen aan dat longkanker in het vroege stadium I en II in een hoog percentage kan worden opgespoord en dat de vijf- en tienjaarsoverleving sterk toeneemt. Of LDCT-screening ook tot een lagere longkankersterfte zal leiden en kosteneffectief is, is vooralsnog onbekend. Op dit moment lopen er twee grote internationale gerandomiseerde studies: de Amerikaanse NLST-studie en de Belgisch-Nederlandse NELSON-studie. Zolang de resultaten van deze studies niet beschikbaar zijn, kan de vraag of screening met LDCT op grote schaal moet worden ingevoerd niet beantwoord worden. Tot die tijd (de eerste resultaten zijn niet te verwachten voor 2009), wordt LDCT-screening voor longkanker niet geadviseerd.
Dr. I.J.C. Hartmann
radioloog Erasmus MC Rotterdam.
Literatuur
1. Vademecum gezondheidsstatistiek Nederland 2003. Centraal Bureau voor de Statistiek. www.cbs.nl/NR/rdonlyres/77848968-EE71-4C67-83A0-47DEE6A316D4/0/vademecum2003.pdf
2. Iersel CA van, Koning HJ de, Mali WPTM, Scholten ET, Nackaerts K, Prokop M, et al. Risk-based selection from the general population in a screening trial: selection criteria, recruitment and power for the Dutch-Belgian randomised lung cancer multislice CT screening trial (NELSON). Int J Cancer 2006;120:868-74.
3. Xu DM, Gietema H, Koning HJ de, Vernhout R, Nackaerts K, Prokop M, et al. Nodule management protocol of the NELSON randomised lung cancer screening trial. Lung Cancer 2006;54:177-84.
4. Marcus PM, Bergstralh EJ, Zweig MH, Harris A, Offord KP, Fontana RS. Extended lung cancer incidence follow-up in the Mayo Lung Project and overdiagnosis. J Natl Cancer Inst 2006;98:748-56
5. Manser RL, Dodd M, Byrnes G, Irving LB, Campbell DA. Incidental cancers identified at coronial autopsy: implications for overdiagnosis of lung cancer by screening. Respir Med 2005;99:501-7.
6. Swensen SJ, Jett JR, Sloan JA, Midthun DE, Hartman TE, Sykes AM, et al. Screening for lung cancer with low-dose spiral computed tomography. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:508-13.
7. Henschke CI, McCauley DI, Yankelevitz DF, Naidich DP, McGuiness, Miettinen OS, et al. Early Lung Cancer Action Project: overall design and findings from baseline screening. Lancet 1999;354:99-105.
8. Libby DM, Smith JP, Altorki NK, Pasmantier MW, Yankelevitz, Henschke CI. Managing the small pulmonary nodule discovered by CT. Chest 2004;125:1522-9.
9. Diederich S, Wormanns D. Impact of low-dose CT on lung cancer screening. Lung Cancer 2004;45:S13-19.
10. Manser R, Dalton A, Carter R, Byrnes G, Elwood M, Campbell DA. Cost-effectiveness analysis of screening for lung cancer with low dose spiral CT (computed tomography) in the Australian setting. Lung Cancer 2005;48:171-85.
11. Mahadevia PJ, Fleisher LA, Frick KD, Eng J, Goodman SN, Powe NR. Lung cancer screening with helical computed tomography in older adult smokers. JAMA 2003;289:313-22.
12. Mulshine JL, Sullivan DC. Lung cancer screening. N Engl J Med 2005;352:2714-20.
13. The International Early Lung Cancer Action Program Investigators. Survival of patients with stage I lung cancer detected on CT screening. N Engl J Med 2006;355:1763-71.
Eerder gepubliceerd in: Longartsen Vademecum en Oncologie Vademecum, 2007. Herpublicatie met toestemming van de uitgever.
- za 27 december 2008 16:50
