Voeg toe aan favorieten Print

Dynamic contrast-enhanced MRI for monitoring response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer, Claudette Loo

    

                                                                                                                Claudette Loo   

Inleiding

Borstkanker is de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen in Nederland [1]. Ondanks verbeterde diagnostiek, introductie van het nationale bevolkingsonderzoek borstkanker en de beschikbaarheid van adjuvante systemische behandeling, sterven er vrouwen aan de gevolgen van borstkanker. Vooral jonge vrouwen met biologisch agressieve en uitgebreidere ziekte (TNM-stadium ≥II) hebben een verhoogd overlijdensrisico. Naast lokale therapie, bestaande uit chirurgie en/of radiotherapie, worden deze vrouwen aanvullend behandeld met een systemische therapie, zoals chemo- en/of hormonale therapie [2]. In toenemende mate wordt deze systemische behandeling voorafgaand aan de chirurgie gegeven. Deze zogenaamde neoadjuvante chemotherapiestrategie heeft primair tot doel uitzaaiingen te elimineren en daarnaast borsttumoren zo te verkleinen, dat een borstsparende operatie mogelijk wordt. Daarbij maakt neoadjuvante chemotherapie het mogelijk om de respons van de borstkanker op chemotherapie te monitoren met de primaire tumor nog in situ. Na de neoadjuvante chemotherapie kan de chirurgie, bij voldoende tumorrespons, worden omgezet van een mastectomie naar een borstsparende operatie. Aangezien een pathologisch complete remissie (pCR = geen tumorcellen meer aanwezig) na neoadjuvante chemotherapie geassocieerd is met een betere prognose, is het uiteindelijke doel van respons monitoren om non-responsieve tumoren (die dus geen pCR zullen bereiken) te kunnen onderscheiden. In deze gevallen kan de chemotherapie omgezet worden naar een (vermoedelijk) non-cross-resistente chemotherapie. Dit beleid kan leiden tot een verbeterde op-maat-gemaakte of gepersonaliseerde borstkankerbehandeling. Een betrouwbare responsevaluatie is van wezenlijk belang. MRI wordt in toenemende mate gebruikt om de respons van borstkanker op chemotherapie te evalueren, aangezien conventionele beeldvorming (mammografie en echo) minder betrouwbaar is [3,4]. Echter, de exacte rol van dynamische contrast-MRI in het bepalen van residuele ziekte en het voorspellen van langetermijnuitkomsten tijdens en na neoadjuvante chemotherapie, vooral in borstkanker subgroepen, is onbekend.

Het doel van dit proefschrift is om de rol van de MRI, in het bijzonder dynamische MRI voor en na intraveneus contrast (dynamic contrast-enhanced MRI), te onderzoeken bij het evalueren van borstkankerrespons op neoadjuvante chemotherapie, teneinde de ‘borstkankerbehandeling op maat’ te verbeteren.


Prof. R. Beets-Tan en dr. C. Loo

Samenvatting

Als eerste onderzochten we de voorspellende waarde van MRI voor het vaststellen van een vroege borstkankerrespons tijdens neoadjuvante chemotherapie. Eerst hebben we MRI -karakteristieken geïdentificeerd, die in een groep van 54 patiënten voorspellend waren voor de definitieve pathologie- uitslag na chemotherapie (complete of niet-complete remissie). Daarna hebben we een praktische voorspellende MRI-test vastgesteld om tumoren te identificeren die geen pathologisch complete remissie (pCR) zullen bereiken. We hebben vastgesteld dat de verandering in langste diameter van de late aankleuring op MRI tijdens neoadjuvante chemotherapie het best voorspellende MRI-kenmerk is van de definitieve pathologie. We hebben een punt op de ROC-curve (langste diameter late aankleuring) gekozen dat slechts 5% fout-positieven toestaat, teneinde te voorkomen dat excellente responders van chemotherapie zouden moeten switchen naar een andere therapie. Een afname van minder dan 25% van de langste diameter van late aankleuring op MRI tijdens neoadjuvante chemotherapie is indicatief voor resttumor bij pathologisch onderzoek na chemotherapie. Door het toepassen van deze MRI-criteria zou 41% (22/54) van de patiënten van chemotherapie switchen. Patiënten met een gunstige respons (afname ≥25%) behalen in bijna de helft van de gevallen (44%, 14/32) een pathologisch complete respons. Klinisch oncologen zouden de MRI-criteria (afname van meer of minder dan 25% langste diameter op MRI tijdens chemotherapie) kunnen gebruiken als een objectief middel met een hoge specificiteit voor een borstkankerbehandeling op maat.

Borstkanker is een ziekte bestaande uit een verzameling van verschillende tumorsubtypen met verschillend biologisch gedrag. Daarom hebben we bij 188 patiënten met MRI de relatie tussen borstkankersubtype en de borstkankerrespons op neoadjuvante chemotherapie onderzocht. Borstkanker werd met gebruik van immuunhistochemie (naar hormoonreceptorstatus) onderverdeeld in drie subgroepen; 1) triple-negatief, 2) HER2-positief en 3) ER-positief/HER2-negatief. We vonden dat borstkankersubtype en MRI tijdens neoadjuvante chemotherapie significant geassocieerd zijn met definitieve pathologie na chemotherapie (pCR of geen pCR) en de BRI (borst response index) [5]. Tijdens subgroepanalyse hebben we vastgesteld dat veranderingen op MRI tijdens neoadjuvante chemotherapie voorspellend zijn voor pCR in triple-negatieve en HER2-positieve tumoren, maar niet bij ER-positieve/ HER2-negatieve tumoren. Dit betekent dat zowel de radioloog als de oncoloog zich bewust moet zijn van het subtype wanneer MRI voorafgaand en tijdens neoadjuvante chemotherapie gebruikt wordt om het effect van de behandeling vast te stellen.

In hoofdstuk 4 evalueerden we het effect van een respons-aangepaste neoadjuvante chemotherapie bij patiënten met ER-positieve/HER2-negatieve borstkanker. De chemotherapie (dose-dense doxorubicine en cyclofosfamide (ddAC)) werd aangepast op geleide van de eerder gedefinieerde MRI-criteria (ongunstige respons <25% afname in langste diameter van de late aankleuring op MRI tijdens neoadjuvante chemotherapie) naar docetaxel en capecitabine (DC). De mate van tumorafname op MRI na switchen van chemotherapie werd vergeleken met die van de non-switchers (met gunstige respons). Tumoren met een gunstige respons hadden een gemiddelde afname in omvang van 31% op MRI halverwege neoadjuvante chemotherapie, tegenover een afname van 12% in de ongunstige responsgroep. Nadat de chemotherapie geswitcht was in de ongunstige responsgroep trad er alsnog een afname in omvang van 27% op na afronden van het tweede deel van de neoadjuvante chemotherapie. Deze afname is vergelijkbaar met de 34% van de groep die niet is geswitcht. Het gebruik van een responsaangepaste chemotherapie suggereert dat een verandering in chemotherapieregime effectief kan zijn wanneer de initiële chemotherapie dat niet is.

In hoofdstuk 5 presenteren we een op MRI gebaseerd interpretatiemodel dat de patiëntenselectie voor borstsparende chirurgie kan verbeteren. De beslissing om borstsparend te opereren na neoadjuvante chemotherapie is complex en wordt beïnvloed door zowel chirurgische mogelijkheden als de wens van de patiënt. Een nauwkeurige preoperatieve bepaling van resterende ziekte na neoadjuvante chemotherapie is cruciaal bij het plannen van de optimale borstoperatie. Resterende ziekte werd accuraat op MRI na neoadjuvante chemotherapie gedetecteerd bij 76% (158/208) van de patiënten. De positief en negatief voorspellende waarde van MRI was resp. 90% (130/144) en 44% (28/64). Bij 35 patiënten (17%) werd de tumoromvang onderschat vergeleken met definitieve pathologie na chemotherapie, en bij 27 (13%) leidde dit tot een ongerechtvaardigde keuze voor een borstsparende operatie. Het MRI-model is gebaseerd op karakteristieken die het meest voorspellend zijn voor de haalbaarheid van borstsparende chirurgie: 1) langste diameter op de baseline MRI, 2) reductie in tumoromvang en 3) tumorsubtype (oppervlakte onder de curve: 0,78). Dit model kan klinisch worden toegepast ter onderbouwing van de afweging wel of geen borstsparende chirurgie.

In hoofdstuk 6 hebben we onderzocht of er een verband bestaat tussen MRI na neoadjuvante chemotherapie en ziektevrije overleving van patiënten met ER-positieve/HER2-negatieve borstkanker. De MRI-scans van 272 ER-pos/ HER-2 negatieve patiënten bleken inderdaad variabelen met een prognostische waarde te bevatten. Met behulp van multivariate analyse bleken de variabelen: leeftijd jonger dan 50 jaar (HR= 2,37; 95%; CI (1,22, 4,63), p=0,01), een radiologisch complete remissie na neoadjuvante chemotherapie (HR= 9,57; CI (1,32, 1217,22); p=0,02), en kleinere uitwas/plateau op MRI na neoadjuvante chemotherapie (HR1.02; CI (1,00, 1,04), p=0,049) onafhankelijk geassocieerd te zijn met de langste ziektevrije overleving. Met name een radiologisch complete remissie op MRI na neoadjuvante chemotherapie is geassocieerd met een excellente prognose. Deze resultaten suggereren dat MRI na neoadjuvante chemotherapie gebruikt zou kunnen worden als complementair eindpunt tijdens de behandeling van ER-positieve/ HER2-negatieve borstkanker.

Conclusies en aanbevelingen

Onze bevindingen tonen de klinische toepasbaarheid van dynamische contrast- MRI van de borst om borstkankerrespons te monitoren tijdens en na neoadjuvante chemotherapie. We hebben MRI- criteria (afname van minder dan 25% van de langste diameter van late aankleuring op MRI) gedefinieerd als objectieve parameter om het chemotherapieregime te switchen halverwege neoadjuvante chemotherapie. We hebben aangetoond dat tijdens neoadjuvante chemotherapie MRI effectief is om respons te monitoren van triplenegatieve en HER2-positieve borstkanker, maar ineffectief bij ER-positieve/ HER2-negatieve borstkanker. Het switchen van chemotherapie gebaseerd op de MRI-criteria bij ER-positieve/HER2- negatieve tumoren met een ongunstige respons veroorzaakt een toegevoegde afname van de omvang. Door de chemotherapie aan te passen aan de hand van de respons op MRI zou de doelmatigheid van de neoadjuvante chemotherapie vergroot kunnen worden.

Na neoadjuvante chemotherapie zullen de tumoromvang op de baseline MRI, de afname in tumoromvang en het borstkankersubtype meegenomen moeten worden bij de selectie van geschikte patiënten voor borstsparende chirurgie. Een radiologisch complete remissie op MRI na neoadjuvante chemotherapie is geassocieerd met een excellente prognose bij ERpositieve/ HER2-negatieve borstkanker.

Het is aan te bevelen om de respons van borstkanker op neoadjuvante chemotherapie te evalueren met MRI. Bij het beoordelen van de respons tijdens en na neoadjuvante chemotherapie op de MRI is het borstkankersubtype van groot belang. Met betrekking tot responsevaluatie beschouwen wij onze bevindingen als onderdeel van voortgaand onderzoek. In de toekomst zal het onderzoek zich kunnen toeleggen op het verbeteren van MRI-technieken, implementatie van gecombineerde beeldvormende technieken en validatie van eerdere resultaten voor de verschillende borstkankersubtypen, ten einde de op maat gemaakte behandeling van borstkanker verder te verbeteren.

Amsterdam, 28 september 2016

Dr. Claudette Loo

Promotoren
Prof.dr. S. Rodenhuis
Prof.dr. R.G.H. Beets-Tan

Copromotor
Dr. K.G.A. Gilhuijs

Literatuur
1. http://www.cijfersoverkanker.nl (November 11, 2015).
2. Richtlijn mammacarcinoom 2012. http://www.oncoline. nl.
3. Balu-Maestro C, Chapellier C, Bleuse A, et al. Imaging in evaluation of response to neoadjuvant breast cancer treatment benefits of MRI. Breast Cancer Res Treat 2002;72:145-52
4. Marinovich ML, Macaskill P, Irwig L et al. Agreement between MRI and pathologic breast tumor size after neoadjuvant chemotherapy, and comparison with alternative tests: individual patient data meta-analysis. BMC Cancer 2015;15:662.
5. Rodenhuis S, Mandjes IA, Wesseling J, et al. A simple system for grading the response of breast cancer to neoadjuvant chemotherapy. Ann Oncol 2010;21:481-7.

  • di 27 december 2016 16:40